Terapia Biológica para Psoríase Pediátrica (Parte 1)
Introdução dePsoríase Pediátrica
A psoríase é uma doença inflamatória crônica recorrente da pele mediada por linfócitos T. Está associada a diversas complicações, impactando gravemente a qualidade de vida de pacientes, cuidadores e familiares.
Psoríaseé caracterizada por desregulação imunológica levando à proliferação anormal de queratinócitos epidérmicos e infiltração de células inflamatórias. Clinicamente, a doença se manifesta como placas eritematosas de limites bem definidos, recobertas por escamas prateadas ou micáceas. Embora a psoríase possa ocorrer em qualquer idade, aproximadamente um terço dos pacientes desenvolve sintomas durante a infância. Devido à investigação epidemiológica limitada em populações pediátricas, a incidência da psoríase pediátrica permanece incerta. Na Europa, a prevalência varia entre 0,17% e 1,5%, com um aumento constante da incidência com a idade, atingindo o pico aos 18 anos. A psoríase pediátrica apresenta placas eritematosas escamosas menores, com menos infiltração e descamação em comparação com os adultos.
Progressos significativos foram feitos na elucidação da complexa patogênese da psoríase, levando ao desenvolvimento de ensaios clínicos e à aprovação de terapias direcionadas para pacientes pediátricos.
Este artigo, através da análise narrativa da literatura acadêmica relevante, concentra-se principalmente nos conceitos mais recentes da patogênese da psoríase pediátrica e na farmacoterapia atual. Os bancos de dados PubMed, Google Scholar e Clinicaltrials.gov foram pesquisados para identificar pesquisas relacionadas à psoríase pediátrica.
Fisiopatologia da Psoríase Pediátrica
A psoríase é uma doença cutânea multifatorial. A imunopatogênese baseia-se na complexa interação entre suscetibilidade genética, fatores ambientais, imunidade inata e componentes da imunidade adaptativa. É caracterizada por crescimento excessivo e diferenciação anormal dos queratinócitos epidérmicos, juntamente com inflamação sustentada. Aproximadamente um terço dos pacientes com psoríase têm parentes de primeiro grau afetados pela doença, destacando a importância da genética. Fatores ambientais podem contribuir para o desenvolvimento da doença. Os fatores de risco para psoríase em adultos incluem tabagismo, consumo de álcool, obesidade, estresse, infecções (especialmente faringite estreptocócica) e pequenos traumas mecânicos. O impacto dos fatores de estilo de vida na psoríase pediátrica não foi extensivamente estudado, mas a faringite estreptocócica ou a dermatite estreptocócica perianal, o elevado índice de massa corporal (IMC) e a exposição ao fumo do tabaco em casa foram identificados como potenciais desencadeadores.
A psoríase é impulsionada principalmente pela célula T auxiliar 17 (Th17) que produz interleucina (IL) -17, que é considerada uma citocina chave que influencia a formação de placa psoriática. As citocinas efetoras da IL-17 (IL-17A, IL-17C e IL-17F) atuam nos queratinócitos, células endoteliais e células do sistema imunológico, promovendo hiperplasia epidérmica da psoríase em placas e vias pró-inflamatórias. A interleucina 23 (IL-23) desempenha um papel crucial na sobrevivência e expansão de células Th17 patogênicas. Pacientes jovens apresentam níveis significativamente mais elevados de IL-17 e IL-22 em comparação com crianças saudáveis e pacientes adultos com psoríase. No entanto, os níveis de fator de necrose tumoral (TNF) e de células T produtoras de IL-22 são mais elevados na pele lesionada em comparação com adultos, enquanto os níveis de células T produtoras de IL-17 são significativamente mais baixos.
Tratamento da psoríase crônica grave em placas em crianças
A decisão de quando e como iniciar a terapêutica sistémica apropriada para a psoríase pediátrica requer uma consideração cuidadosa e abrangente que envolve múltiplos factores, principalmente a gravidade da psoríase. A avaliação da gravidade é crucial para orientar as decisões de tratamento, empregando parâmetros objetivos e subjetivos, incluindo as pontuações do Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI), da Área de Superfície Corporal (BSA) e do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia Infantil (CDLQI).
A psoríase pediátrica pode ser categorizada em leve e moderada/grave ou leve, moderada e grave. Pacientes com psoríase grave, como candidatos a tratamento sistêmico e/oufototerapia, devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Envolvimento de áreas de difícil tratamento, como face, palmas das mãos, solas dos pés, genitália e unhas, ou falha do tratamento local , classifica como grave independentemente da gravidade da doença.
Medicamentos Tradicionais
Os métodos tradicionais de tratamento antipsoriático, como metotrexato, ciclosporina e acitretina, nunca foram aprovados para o tratamento de pacientes pediátricos graves com psoríase. No entanto, estes medicamentos têm sido frequentemente utilizados no passado, embora como terapias off-label. Estudos do mundo real geralmente incluem séries de casos retrospectivos que investigam a eficácia e segurança do metotrexato, ciclosporina e acitretina. Como existem outros medicamentos aprovados disponíveis para o tratamento da psoríase pediátrica, as terapias tradicionais não devem ser consideradas agentes de primeira linha. No entanto, os medicamentos tradicionais podem ser usados em combinação com produtos biológicos, especialmente em casos refratários ou pacientes com perda secundária de eficácia. Pacientes com psoríase palmoplantar têm maior probabilidade de receber terapia sistêmica combinada e terapia biológica em comparação com crianças com psoríase em placas generalizada.
Terapias Biológicas
As terapias biológicas, caracterizadas por alta eficácia e baixas preocupações de segurança, revolucionaram a abordagem de tratamento da psoríase em placas moderada a grave na infância. As vantagens dos produtos biológicos incluem alta eficácia e menos requisitos de monitoramento laboratorial. Além disso, o tratamento a longo prazo não está associado à toxicidade de órgãos.
Atualmente, existem três classes de medicamentos biológicos para o tratamento da psoríase pediátrica: inibidores de TNF-α, anticorpos monoclonais anti-IL12/23 e anti-IL17. Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab e ixekizumab são cinco produtos biológicos aprovados na Europa para o tratamento da psoríase pediátrica, enquanto o adalimumab ainda não foi aprovado pela FDA.
Todos os produtos biológicos aprovados para psoríase pediátrica devem ser administrados por via subcutânea. A Tabela 1 fornece dosagens recomendadas.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário um rastreio adequado semelhante ao dos adultos. Antes de iniciar a terapia biológica, é imperativo garantir a vacinação e a administração oportuna de quaisquer vacinas necessárias. Estabelecer se o paciente teve varicela ou foi vacinado também é crucial.
Inibidores de TNFα
Os inibidores do TNFα têm sido utilizados há mais de duas décadas na artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, colite ulcerativa e doença de Crohn pediátrica. O adalimumabe, como anticorpo monoclonal humano, é indicado para diversas doenças. O etanercept foi o primeiro medicamento biológico aprovado para o tratamento da psoríase pediátrica. Posteriormente, o adalimumab foi aprovado pela EMA para o tratamento da psoríase pediátrica grave. Após a expiração da patente, vários biossimilares de etanercept e adalimumab foram aprovados pela EMA. Devido às pequenas diferenças de custo, são utilizados principalmente em países europeus.
Etanercepte
O etanercept, uma proteína recombinante, é uma proteína receptora de TNF-α solúvel que bloqueia a ligação do TNF-α ao seu receptor. Paller et al. confirmaram a eficácia e segurança do etanercept em comparação com o placebo num ensaio clínico randomizado envolvendo 211 pacientes com idades entre 4 e 17 anos com psoríase. Ao longo de 12 semanas de tratamento, 57% dos pacientes que receberam etanercept (na dose de 0,8 mg/kg, até 50 mg) atingiram PASI 75 (p < 0,001), enquanto apenas 11% dos pacientes tratados com placebo atingiram PASI 75 (p < 0,001). Os pacientes tratados com etanercepte alcançaram taxas mais altas de resposta PASI 50 (75% vs. 23%), resposta PASI 90 (27% vs. 7%) e status limpo ou quase limpo de acordo com a Avaliação Global do Médico (PGA) (53 vs. 13%) em comparação ao grupo placebo (p < 0,001). Um estudo de extensão aberto de longo prazo de 5 anos demonstrou a segurança a longo prazo e a eficácia sustentada do tratamento com etanercept sem efeitos colaterais inesperados. Outros ensaios randomizados demonstraram impactos clinicamente significativos em doenças específicas e na qualidade de vida geral. Dados do mundo real confirmam a eficácia e segurança do etanercept em pacientes pediátricos com psoríase em placas moderada a grave.
Na Europa, o etanercept está aprovado para o tratamento de crianças com idade igual ou superior a 6 anos que são refratárias ou intolerantes a outras terapias sistémicas oufototerapia,portanto, é considerada uma terapia de segunda linha. Nos Estados Unidos, foi aprovado para o tratamento da psoríase em placas crônica moderada a grave em crianças a partir de 4 anos.
Adalimumabe
O adalimumabe, um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 humana totalmente recombinante, mostrou resultados promissores em um ensaio clínico randomizado de crianças e adolescentes com psoríase recebendo terapia com adalimumabe ou metotrexato. Os pacientes tratados com a dose padrão (0,8 mg/kg) de adalimumabe alcançaram PASI 75 a uma taxa de 57,9% após 16 semanas de tratamento, em comparação com apenas 32% dos pacientes que receberam metotrexato. O endpoint secundário de eficácia da resposta PASI 90 com tratamento com adalimumabe (29% vs. 22%, p = 0,466) também foi superior ao grupo de metotrexato oral, mas não alcançou significância estatística. Num estudo de longo prazo que avaliou 108 crianças durante 52 semanas, a eficácia do adalimumab permaneceu consistente ou melhorou ao longo do tempo, sem quaisquer novos sinais de segurança.